2030年前癌症疫苗或将问世,究竟是怎么一回事?
2023-03-14 来源:你乐谷
正文摘要:
通讯技术和交通设备的革新，让异地恋甚至异国恋成为了可能。在人们面对癌症束手无策的从前，控制癌症似乎是一个遥远的话题。如今，靶向治疗、免疫疗法等新疗法的出现，让部分癌症逐渐成为可以控制的疾病。随着日益增长的癌症发病率，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤治疗的新技术成为解决这一问题的关键。根据毕马威中国报告，全球肿瘤治疗费用在2015至2020年期间将增长53%，除非治疗方法发生彻底改变，这种涨幅将保持到2030年及后续年份。据毕马威中国的预测，下面五种新技术使得2030年出现肿瘤根治性疗法成为可能。癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。
2030年前癌症疫苗或将问世究竟是怎么一回事，跟随小编一起看看吧。
从前，车马很慢，书信很远，一生只够爱一个人。通讯技术和交通设备的革新，让异地恋甚至异国恋成为了可能。
技术变化所影响的除了爱情，还有生命。在人们面对癌症束手无策的从前，控制癌症似乎是一个遥远的话题。如今，靶向治疗、免疫疗法等新疗法的出现，让部分癌症逐渐成为可以控制的疾病。
然而，这还远远不够。随着日益增长的癌症发病率，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤治疗的新技术成为解决这一问题的关键。事实上，肿瘤的治疗成本在全球范围内都是远高出其他疾病。根据毕马威中国报告，全球肿瘤治疗费用在2015至2020年期间将增长53%，除非治疗方法发生彻底改变，这种涨幅将保持到2030年及后续年份。
不过，恰恰是这种高昂的治疗成本，也成为了肿瘤治疗方法变革的驱动因素之一。据毕马威中国的预测，下面五种新技术使得2030年出现肿瘤根治性疗法成为可能。
1.个性化癌症疫苗
癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。美国NIH将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内免疫系统的能力来控制感染和抵御疾病。根据定义，肿瘤疫苗可以分为两大类：
一是预防型疫苗，原理类似小儿麻痹症疫苗，主要用于健康群体的预防；二是治疗型疫苗，可以通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对抗肿瘤细胞。
目前，FDA批准的肿瘤疫苗有宫颈癌（HPV）疫苗、前列腺癌疫苗、非小细胞肺癌疫苗、肝门肿瘤疫苗等。此外，许多肿瘤疫苗正在临床研究阶段，如德国BioNTech公司基于信使RNA的两款肿瘤疫苗临床阶段，用于治疗黑色素瘤和乳腺癌。据不完全统计，美国目前已有20多个肿瘤疫苗正处于3期临床研究。
由于不同患者的癌细胞基因突变有差异，产生的特异性抗原各有不同。在此基础上定制个体化疫苗，可以更好的实现精准医疗。随着生产技术的革新，癌症疫苗有望真正成为一类变革癌症治疗格局的个体化疗法。目前，个体化癌症疫苗的种类较多，类型包括病毒载体、长多肽、改造细菌、RNA、DNA质粒，以及载有抗原的树突状细胞等。
与此同时，越来越多的企业开始布局这一领域。去年7月，癌症个体化疫苗新锐Neon Therapeutics登陆纳斯达克市场。这家公司曾先后就其在研癌症疫苗NEO-PV-01与BMS、默沙东达成合作，探索癌症疫苗与PD-1联合治疗癌症的效果。
另外有多项研究取得积极成果，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗等。值得一提的是，今年4月《自然·医学》上刊登了一篇关于抗癌疫苗的。研究显示，在抗癌疫苗的治疗下，11名惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年。
2.CRISPR-Cas9基因编辑系统
自从去年11月南方科技大学副教授贺建奎宣布“基因编辑婴儿”诞生以来，基因编辑的概念已被公众所熟知。基因编辑技术能够让人类对特定DNA片段进行敲除或加入，目前最流行的就是CRISPR-Cas9技术。这项技术使得人类可以通过基因编辑调整免疫系统，甚至可以让身体发生特定变化。比如利用基因编辑修改CCR5或CXCR4的基因，使得HIV找不到对应的受体，从而无法对人体CD4 T细胞发动进攻。
尽管基因编辑应用于胚胎的做法受到了社会的强烈谴责，大家的共识是CRISPR-Cas9不应在当下用于人类生殖系的编辑。但这并不影响这项技术在医学研究中的应用。根据《科学》杂志，CRISPR-Cas技术提供了一种修改、调控和观察基因组的便捷、而且具备很强适应性的工具，这项技术的多样性、模块性和高效性正在掀起一场生物技术革命。
根据ClinicalTrials上的登记情况，一项TALEN和CRISPR/Cas9治疗HPV相关恶性肿瘤的临床研究正在进行。此外，CRISPR用于HIV感染的血液系统恶性肿瘤、多种间皮素阳性实体瘤、转移性胃肠道上皮癌等不同癌肿的临床研究共计有20余项。
今年1月，聚焦基因编辑疗法的Vertex公司与德国默克达成合作，Vertex获得两款DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂以及一款临床前化合物的研发许可，在基因编辑领域用于治疗6种特定遗传病适应症。此前，该公司先后与专注于基因编辑疗法开发的CRISPR Therapeutics公司和张锋博士创建的Arbor Biotechnologies达成合作协议。
基因编辑技术在中国也得到了快速发展。去年，博雅辑因在广州启用基因编辑治疗基地，并计划在今年将首个基因编辑技术治疗β-地中海贫血的产品ET-01推上临床。
专注于开发CRISPR基因编辑技术平台的苏州克睿基因宣布完成1700万美元A轮融资。另一家将最新的基因编辑技术来获取可用于人体移植的安全有效的异种细胞、组织和器官，并用于异种器官移植的创新型生物科技公司启函生物，也宣布完成780万美元A轮融资。
3.溶瘤病毒
溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激机体免疫反应，增强抗肿瘤效果。目前，溶瘤病毒已广泛运用于各种癌症的临床试验中。
2015年，FDA批准了一种遗传工程病毒talimogene laherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤。另外几款针对腺病毒、牛痘病毒、单纯孢疹病毒、逆转录病毒载体等的溶瘤病毒产品已在临床3期阶段，预计不久将会迎来一系列产品上市。这些进展让人们开始相信，溶瘤病毒的时代可能来到了。
在中国，武汉滨会生物科技股份有限公司生物创新园分公司正在开展一项开放、剂量递增1期临床试验，其利用重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）瘤内注射治疗晚期实体瘤。
北京奥源和力生物技术有限公司正在进行重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）瘤内注射治疗标准方案失败的Ⅳ期M1c恶性黑色素瘤肝转移的开放式1c期临床试验。
近年来，频繁的并购也体现了行业对溶瘤病毒市场的看好。尤其是去年5月，强生斥巨资收购一直致力于溶瘤病毒免疫疗法的BeneVir。此前，BMS与Psioxus Therapeutics达成癌症溶瘤病毒疗法合作协议，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics等，这些交易背后是大型制药企业对于溶瘤病毒的深度布局。毫无疑问，溶瘤病毒的前方充满机遇。
4.液体活检
针对癌症的液体活检（liquid biopsy）技术近年来被用于指导对癌症患者的个体化医疗。理论上，液体活检能够以非侵入性的方式，准确迅速的确定患者携带肿瘤的分子特征，从而指导医生选择更有效的抗癌疗法。一方面它可以延长患者的寿命，另一方面，它可以帮助医生和患者避免使用疗效不佳的昂贵疗法，从而降低治疗成本。
以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，医疗指南认为，如果患者的肿瘤在EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和ERBB2这七种基因中出现变异，那么他们应该使用相应的靶向疗法进行治疗。
采用组织活检检测这些基因变异，不仅是个耗时耗力的过程，也会给患者带来身体上的疼痛。Guardant Health公司开发了一款Guardant360血检，这是一种通过检测血液中的无细胞DNA（cfDNA）来帮助癌症患者选择最佳治疗方法的液体活检。
今年1月，OncoCyte公司宣布其用于检测肺癌的DetermaVu液体活检测试在关键性研发验证研究中获得积极结果。这一检测在试验中表现出90%的灵敏度和75%的特异性，预计这一液体活检将在今年下半年获批上市。此前，台湾林口长庚纪念医院的研究人员发现，检测血液中循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）的液体活检方法能够以84%~88%的准确性发现早期结直肠癌。
液体活检在肿瘤学方面的应用日益增多。不断有科学家探索液态活检在胰腺癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等不同癌症中的应用价值。与此同时，利用机器深度学习的方法，以更高的灵敏度和特异性去探测循环肿瘤细胞，一定程度上也为液态活检在肿瘤治疗中助力。未来，这项技术有望推广到更广泛的疾病领域。
5.3D打印技术
不久前，来自以色列特拉维夫大学的一支科研团队用人类的脂肪组织，通过一系列操作，成功3D打印出了一颗具有细胞、血管、心室和心房的“人造心脏”。实际上，3D打印技术在医疗器械中的应用并不陌生。这种医疗器械更符合个人的自然身体结构，能够更容易被身体接受，同时提高患者的舒适度和器械的功能表现。目前，3D打印最显著的应用包括外假肢、头部/骨科移植体、个体化气道支架等领域。
2014年，中美两国的研究人员合作开展了一个科研项目，以纤维蛋白做支架，外面包裹上一层宫颈癌细胞，进而用3D打印技术造出一个仿生肿瘤。此后，通过3D打印肿瘤帮助患者诊断和治疗的研究越来越多见。3D打印肿瘤可以提供一个更逼真的研究环境，用以测试各种类型的抗癌药物，并让研究人员更为直观地看到药效。
欧特克（Autodesk）遗传工程师Andrew Hessel曾提出过一个新的抗癌方法：根据每个人的DNA用3D打印制作个性化溶瘤病毒，注入人体对癌细胞进行精确打击。据了解，Hessel已成功制作了第一个3D打印病毒。
2015年，一家由美国和以色列合办的工作室Milestone研发了一款3D打印口腔癌检测套件，它的核心设备是用于定位癌变病灶的照明装置。医生只需将装置插入患者口腔，即可检查出异常部位，这大大提高了口腔癌的早期确诊率。
去年，加拿大安大略理工大学的研究人员使用3D打印技术取代了大部分狗的癌症颅骨，帮助狗摆脱癌症。一只9岁的腊肠犬Patches在接受3D打印的钛颅骨帽后，成功摆脱了脑肿瘤。
可以预测，如果这项技术能够应用到人类身上，那么治愈癌症也将不会太遥远。
来源：医药观澜
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重大发现！mRNA疫苗或成抗癌新武器
恶性黑色素瘤（粉红色）是最可怕的人类肿瘤之一，其扩散速度非常快，几乎可以入侵任何器官，包括本图中的肺。在这些图像中，色彩并不是细胞真正的天然颜色。插图：DR. CECIL H. FOX，SCIENCE SOURCE
撰文：STACEY COLINO
2019年2月，Molly Cassidy在准备亚利桑那州律师资格考试时，突然感到耳朵一阵剧烈疼痛。疼痛最终扩散到她的下巴，她发现舌头下面有个肿块。“几个医生告诉我，疼痛与压力有关，我正在准备律师资格考试，同时还要照顾10个月大的儿子，” Cassidy回忆说。她同时还是教育学博士。在进一步接受医疗护理后，她发现自己患有一种恶性头颈癌，需要强化治疗。
医生切除了她的部分舌头和35个淋巴结后，Cassidy进行了35次放疗，同时还进行了3个周期的化疗。完成治疗10天后，Cassidy发现锁骨上有一个弹珠样的肿块。癌症复发了，而且已经扩散到她的颈部和肺部。“那时候，我真的是别无选择，因为其他的治疗方法都不起作用，” Cassidy说，她今年38岁，住在图森市。“2019年夏天，医生告知我癌症非常严重，最好安排好后事。我甚至计划好了自己的葬礼。”
当医生切除她锁骨上的肿瘤时告诉她，她或许有资格加入亚利桑那大学癌症中心的临床试验，测试一种mRNA疫苗——与辉瑞和摩德纳的新冠疫苗非常相似的技术，同时结合一种免疫治疗药物治疗结直肠癌和头颈癌。新冠疫苗具有预防作用，而针对癌症的mRNA疫苗则具有治疗效果，Cassidy欣然接受了参与的机会。“我占据了天时地利，因此参加了这项临床试验，”她说。
当人们第一次听说辉瑞-BioNTec和摩德纳新冠疫苗时，其背后的mRNA技术听起来就像科幻小说里的东西。然而，尽管mRNA方法看起来具有革命性，但早在人们听说新冠病毒之前，研究人员就已经在开发mRNA疫苗对抗癌症、多发性硬化症等自身免疫性疾病，以及防止呼吸道合胞病毒等其他传染性疾病。“这并不是新创意：新冠病毒表明mRNA疫苗能成为一种安全有效的技术，为数以百万计的人治疗疾病，” 麻省理工学院纳米疗法和生物材料领域的领导者、科赫综合癌症研究所的成员Daniel Anderson表示。
目前，第一阶段和第二阶段临床试验正在招募参与者或评估治疗性mRNA疫苗治疗各种癌症的有效性、耐受性和安全性。这些癌症包括黑素瘤、非小细胞肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。
“这项技术的美妙之处在于，可以用于治疗癌症类型未知的人——无论是乳腺癌还是肺癌，只要能识别其突变就可以，”休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的内科医生、胃肠肿瘤学助理教授Van Morris说，他正在领导一项二期临床试验，探索II期或III期结直肠癌患者使用个性化mRNA疫苗的效果。“其中一件令人兴奋的事情是，基于特定癌症及其潜在生物学的技术具有很强的适应性。”
在27周的疗程中，Cassidy注射了9剂个性化mRNA疫苗，以及静脉注射一种名为Pembrolizumab的免疫治疗药物。她的医生是亚利桑那大学癌症中心的副主任Julie E. Bauman，起初是每周诊断一次，后来每三周诊断一次；她还定期做了CT扫描。每次注射后，Cassidy就会发烧，感到疲倦和身体疼痛，并持续24小时。“我的免疫系统真的调动起来了，这正是我们想要的，这样就能对抗癌症了，”她解释说。
到2020年10月治疗结束时，Cassidy的CT扫描结果表明，没有证据证明她体内有癌症。
疫苗中的信使
从基本层面上讲，“我们试图用抗癌mRNA疫苗帮助人体免疫系统找到肿瘤，进而让免疫系统攻击肿瘤，基本上就是一种生物软件，”休斯顿卫理公会医院RNA治疗中心的内科医生、医疗总监John Cooke解释说。“现在我们正在研发，针对目前没有很好解决方案或可能转移的癌症的疫苗。”
一些针对癌症的mRNA疫苗采用了现成的方法：这些现成的疫苗旨在寻找出现在某些癌症肿瘤表面的靶蛋白。目前科学家还在猜测其效果如何，但一些专家对此表示担忧。“问题是：靶蛋白是什么？” David Braun说，他是丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院的肿瘤学者，专门研究免疫疗法。毕竟，癌症不像冠状病毒的纤突蛋白那样有通用的靶蛋白，而且不同患者的癌细胞DNA突变也不同。
这就是个性化mRNA癌症疫苗的切入点——专家说，这可能更有前景。个性化方法是从病人的肿瘤中提取组织样本，然后分析其DNA，识别将癌细胞与正常、健康细胞区分开来的突变，Bauman解释说，他还是亚利桑那大学医学院血液学/肿瘤学主任。计算机将两个DNA样本进行比较，进而确定肿瘤中独特的突变，然后把结果用于设计将进入疫苗的mRNA分子。这通常需要4到8周的时间——“这真的是技术杰作，” 美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心细胞免疫学部的主任Robert a . Seder说。
将mRNA疫苗注射到患者体内后，mRNA会让患者的细胞产生与肿瘤特定突变相关的蛋白质。Morris解释说，mRNA生成的肿瘤蛋白片段随后会被患者的免疫系统识别。基本上，mRNA的指令能够训练免疫系统的T细胞（帮助我们对抗病毒的白细胞）识别多达20个癌细胞突变，并只攻击它们。免疫系统会搜索全身，寻找类似的肿瘤细胞并进行摧毁。
“癌症所做的事情之一是发出信号，停止免疫系统正常工作，这样癌症就不会被发现，” Anderson解释说。“mRNA疫苗的目标是提醒免疫系统，帮助免疫系统做好准备，追踪肿瘤细胞的特征并攻击它们。”
“个性化癌症疫苗唤醒了识别异常细胞的特殊杀伤性T细胞，并激发它们杀死癌细胞，” Bauman说。“就是利用我们自己的免疫系统作为消灭癌症的军队。”
“这是个性化医疗的缩影，”Morris说。“这是一种高度个性化、高度特异性的治疗方法，不是一种放之四海而皆准的治疗方法。”
未来的挑战
尽管人们对这类癌症治疗充满热情和希望，但需要注意的是：“现在还处于早期阶段，可能不像新冠疫苗那样立即取得成功，”Seder说。首先，mRNA癌症疫苗不会以创纪录的速度问世，不会像新冠疫苗那样获得紧急使用授权，癌症疫苗需要多年的测试和临床试验。
新冠mRNA疫苗与癌症mRNA疫苗开发时间不同的一个原因在于治疗目标。目前的mRNA疫苗旨在预防新冠病毒：新冠疫苗通过提前提供冠状病毒独特的刺突蛋白保护人们免受病毒的伤害，当人们遇到病毒时，他们的免疫系统就可以进行抵御。相比之下，癌症mRNA疫苗是一种疗法：给患者注射癌症疫苗，让其免疫系统寻找并摧毁现有的肿瘤细胞。
mRNA疫苗的另一个挑战是，如何构建一种纳米颗粒，有效地将mRNA转移到所需的地方。“如果mRNA不受保护，就不会进入细胞，当你将其放入体内时，它就会迅速分解，” Anderson解释说。“我们可以保护它，将其放入类脂纳米颗粒中，然后再送入细胞内。”通过这种方式，纳米颗粒可以逃避人体的清除机制，进入正确的细胞。（目前，脂基纳米颗粒是临床试验中用于治疗癌症的mRNA疫苗最常用的运载系统。）
然而，即使有了最佳的运载系统，mRNA疫苗也不可能是治疗所有癌症的万灵药。不过，它们是治疗晚期或无法治愈的癌症的另一种有希望的工具。研究人员正在探索mRNA疫苗是否可以与其他基于免疫的疗法结合，比如检查点抑制剂（松开免疫系统的“自然刹车”，使T细胞能够识别和攻击肿瘤）或过继T细胞治疗（从病人的血液或肿瘤中提取T细胞，在实验室中刺激其生长，然后再注入病人体内，帮助人体识别并摧毁肿瘤细胞）。
在这一点上，目前鲜有关于在人类身上使用mRNA癌症疫苗的试验研究发表，但仍有一些乐观的迹象。在一项使用mRNA疫苗和免疫检查点抑制剂治疗头颈癌或结直肠癌的研究的一期试验中，Bauman和同事们发现了显著的差异： 在10例头颈癌患者中，5例接受联合治疗的患者肿瘤减小，2例治疗后没有发现癌症；相比之下，17例结直肠癌患者对联合治疗无效。
“对于结直肠癌，免疫系统不会有太多活动——癌细胞更善于隐藏，” Bauman解释说。“在某些情况下，向免疫系统展示癌症是什么样子可能还不够。”T细胞需要到达癌症并消灭它。这种情况并没有发生在结肠直肠癌患者身上。
一丝希望
与此同时，动物研究提供了一些有希望的发现。在2018年发表在《分子治疗》杂志上的一项研究中，研究人员构建了一种mRNA疫苗，将其与单克隆抗体（一种在实验室制造的合成抗体）结合，以增强治疗三阴性乳腺癌的抗肿瘤益处。三阴性乳腺癌具有很强的侵袭性，转移率很高，预后差。他们发现，与那些只注射疫苗或单克隆抗体的小鼠相比，接受联合治疗的小鼠具有显著增强的抗肿瘤免疫反应。2019年发表在《ACS Nano》杂志上的一项研究发现，当给患有淋巴瘤（淋巴系统癌）的老鼠注射一种mRNA疫苗和检查点抑制剂药物后，其肿瘤生长显著减慢，其中40%老鼠的肿瘤完全消退。
如果mRNA疫苗最终被证明有效，医生和研究人员希望最终能开发出疫苗治疗某些癌症，防止复发，甚至预防某些有癌症遗传倾向的人患癌症。“我认为这将成为肿瘤学家治疗癌症患者的另一个办法，” Cooke说。“如果预防性的癌症疫苗被证明有效，癌症就有可能成为一种可预防的疾病。”
与此同时，Molly Cassidy已经是mRNA疫苗治疗侵袭性癌症的坚定信徒。最近这些日子，她感觉很好，和三岁的儿子、丈夫以及继子们在一起，享受全职妈妈的生活。“医生不会说我已经痊愈了，但她对我现在的状况很满意，” Cassidy说。“这次治疗救了我的命，我非常感激我的医生们。”
一些专家说，可以想象，我们可以看到一种用于治疗癌症的mRNA疫苗在未来五年内获得美国食品和药物管理局的批准。 “如果我们能利用免疫系统的能力，精确地清除像癌症这样的外来入侵者，那将是令人惊喜的一天，” Bauman说。
（译者：流浪狗）
通讯技术和交通设备的革新，让异地恋甚至异国恋成为了可能。在人们面对癌症束手无策的从前，控制癌症似乎是一个遥远的话题。如今，靶向治疗、免疫疗法等新疗法的出现，让部分癌症逐渐成为可以控制的疾病。随着日益增长的癌症发病率，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤治疗的新技术成为解决这一问题的关键。根据毕马威中国报告，全球肿瘤治疗费用在2015至2020年期间将增长53%，除非治疗方法发生彻底改变，这种涨幅将保持到2030年及后续年份。据毕马威中国的预测，下面五种新技术使得2030年出现肿瘤根治性疗法成为可能。癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。
2030年前癌症疫苗或将问世究竟是怎么一回事，跟随小编一起看看吧。
从前，车马很慢，书信很远，一生只够爱一个人。通讯技术和交通设备的革新，让异地恋甚至异国恋成为了可能。
技术变化所影响的除了爱情，还有生命。在人们面对癌症束手无策的从前，控制癌症似乎是一个遥远的话题。如今，靶向治疗、免疫疗法等新疗法的出现，让部分癌症逐渐成为可以控制的疾病。
然而，这还远远不够。随着日益增长的癌症发病率，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤治疗的新技术成为解决这一问题的关键。事实上，肿瘤的治疗成本在全球范围内都是远高出其他疾病。根据毕马威中国报告，全球肿瘤治疗费用在2015至2020年期间将增长53%，除非治疗方法发生彻底改变，这种涨幅将保持到2030年及后续年份。
不过，恰恰是这种高昂的治疗成本，也成为了肿瘤治疗方法变革的驱动因素之一。据毕马威中国的预测，下面五种新技术使得2030年出现肿瘤根治性疗法成为可能。
1.个性化癌症疫苗
癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。美国NIH将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内免疫系统的能力来控制感染和抵御疾病。根据定义，肿瘤疫苗可以分为两大类：
一是预防型疫苗，原理类似小儿麻痹症疫苗，主要用于健康群体的预防；二是治疗型疫苗，可以通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对抗肿瘤细胞。
目前，FDA批准的肿瘤疫苗有宫颈癌（HPV）疫苗、前列腺癌疫苗、非小细胞肺癌疫苗、肝门肿瘤疫苗等。此外，许多肿瘤疫苗正在临床研究阶段，如德国BioNTech公司基于信使RNA的两款肿瘤疫苗临床阶段，用于治疗黑色素瘤和乳腺癌。据不完全统计，美国目前已有20多个肿瘤疫苗正处于3期临床研究。
由于不同患者的癌细胞基因突变有差异，产生的特异性抗原各有不同。在此基础上定制个体化疫苗，可以更好的实现精准医疗。随着生产技术的革新，癌症疫苗有望真正成为一类变革癌症治疗格局的个体化疗法。目前，个体化癌症疫苗的种类较多，类型包括病毒载体、长多肽、改造细菌、RNA、DNA质粒，以及载有抗原的树突状细胞等。
与此同时，越来越多的企业开始布局这一领域。去年7月，癌症个体化疫苗新锐Neon Therapeutics登陆纳斯达克市场。这家公司曾先后就其在研癌症疫苗NEO-PV-01与BMS、默沙东达成合作，探索癌症疫苗与PD-1联合治疗癌症的效果。
另外有多项研究取得积极成果，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗等。值得一提的是，今年4月《自然·医学》上刊登了一篇关于抗癌疫苗的。研究显示，在抗癌疫苗的治疗下，11名惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年。
2.CRISPR-Cas9基因编辑系统
自从去年11月南方科技大学副教授贺建奎宣布“基因编辑婴儿”诞生以来，基因编辑的概念已被公众所熟知。基因编辑技术能够让人类对特定DNA片段进行敲除或加入，目前最流行的就是CRISPR-Cas9技术。这项技术使得人类可以通过基因编辑调整免疫系统，甚至可以让身体发生特定变化。比如利用基因编辑修改CCR5或CXCR4的基因，使得HIV找不到对应的受体，从而无法对人体CD4 T细胞发动进攻。
尽管基因编辑应用于胚胎的做法受到了社会的强烈谴责，大家的共识是CRISPR-Cas9不应在当下用于人类生殖系的编辑。但这并不影响这项技术在医学研究中的应用。根据《科学》杂志，CRISPR-Cas技术提供了一种修改、调控和观察基因组的便捷、而且具备很强适应性的工具，这项技术的多样性、模块性和高效性正在掀起一场生物技术革命。
根据ClinicalTrials上的登记情况，一项TALEN和CRISPR/Cas9治疗HPV相关恶性肿瘤的临床研究正在进行。此外，CRISPR用于HIV感染的血液系统恶性肿瘤、多种间皮素阳性实体瘤、转移性胃肠道上皮癌等不同癌肿的临床研究共计有20余项。
今年1月，聚焦基因编辑疗法的Vertex公司与德国默克达成合作，Vertex获得两款DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂以及一款临床前化合物的研发许可，在基因编辑领域用于治疗6种特定遗传病适应症。此前，该公司先后与专注于基因编辑疗法开发的CRISPR Therapeutics公司和张锋博士创建的Arbor Biotechnologies达成合作协议。
基因编辑技术在中国也得到了快速发展。去年，博雅辑因在广州启用基因编辑治疗基地，并计划在今年将首个基因编辑技术治疗β-地中海贫血的产品ET-01推上临床。
专注于开发CRISPR基因编辑技术平台的苏州克睿基因宣布完成1700万美元A轮融资。另一家将最新的基因编辑技术来获取可用于人体移植的安全有效的异种细胞、组织和器官，并用于异种器官移植的创新型生物科技公司启函生物，也宣布完成780万美元A轮融资。
3.溶瘤病毒
溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激机体免疫反应，增强抗肿瘤效果。目前，溶瘤病毒已广泛运用于各种癌症的临床试验中。
2015年，FDA批准了一种遗传工程病毒talimogene laherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤。另外几款针对腺病毒、牛痘病毒、单纯孢疹病毒、逆转录病毒载体等的溶瘤病毒产品已在临床3期阶段，预计不久将会迎来一系列产品上市。这些进展让人们开始相信，溶瘤病毒的时代可能来到了。
在中国，武汉滨会生物科技股份有限公司生物创新园分公司正在开展一项开放、剂量递增1期临床试验，其利用重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）瘤内注射治疗晚期实体瘤。
北京奥源和力生物技术有限公司正在进行重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）瘤内注射治疗标准方案失败的Ⅳ期M1c恶性黑色素瘤肝转移的开放式1c期临床试验。
近年来，频繁的并购也体现了行业对溶瘤病毒市场的看好。尤其是去年5月，强生斥巨资收购一直致力于溶瘤病毒免疫疗法的BeneVir。此前，BMS与Psioxus Therapeutics达成癌症溶瘤病毒疗法合作协议，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics等，这些交易背后是大型制药企业对于溶瘤病毒的深度布局。毫无疑问，溶瘤病毒的前方充满机遇。
4.液体活检
针对癌症的液体活检（liquid biopsy）技术近年来被用于指导对癌症患者的个体化医疗。理论上，液体活检能够以非侵入性的方式，准确迅速的确定患者携带肿瘤的分子特征，从而指导医生选择更有效的抗癌疗法。一方面它可以延长患者的寿命，另一方面，它可以帮助医生和患者避免使用疗效不佳的昂贵疗法，从而降低治疗成本。
以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，医疗指南认为，如果患者的肿瘤在EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和ERBB2这七种基因中出现变异，那么他们应该使用相应的靶向疗法进行治疗。
采用组织活检检测这些基因变异，不仅是个耗时耗力的过程，也会给患者带来身体上的疼痛。Guardant Health公司开发了一款Guardant360血检，这是一种通过检测血液中的无细胞DNA（cfDNA）来帮助癌症患者选择最佳治疗方法的液体活检。
今年1月，OncoCyte公司宣布其用于检测肺癌的DetermaVu液体活检测试在关键性研发验证研究中获得积极结果。这一检测在试验中表现出90%的灵敏度和75%的特异性，预计这一液体活检将在今年下半年获批上市。此前，台湾林口长庚纪念医院的研究人员发现，检测血液中循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）的液体活检方法能够以84%~88%的准确性发现早期结直肠癌。
液体活检在肿瘤学方面的应用日益增多。不断有科学家探索液态活检在胰腺癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等不同癌症中的应用价值。与此同时，利用机器深度学习的方法，以更高的灵敏度和特异性去探测循环肿瘤细胞，一定程度上也为液态活检在肿瘤治疗中助力。未来，这项技术有望推广到更广泛的疾病领域。
5.3D打印技术
不久前，来自以色列特拉维夫大学的一支科研团队用人类的脂肪组织，通过一系列操作，成功3D打印出了一颗具有细胞、血管、心室和心房的“人造心脏”。实际上，3D打印技术在医疗器械中的应用并不陌生。这种医疗器械更符合个人的自然身体结构，能够更容易被身体接受，同时提高患者的舒适度和器械的功能表现。目前，3D打印最显著的应用包括外假肢、头部/骨科移植体、个体化气道支架等领域。
2014年，中美两国的研究人员合作开展了一个科研项目，以纤维蛋白做支架，外面包裹上一层宫颈癌细胞，进而用3D打印技术造出一个仿生肿瘤。此后，通过3D打印肿瘤帮助患者诊断和治疗的研究越来越多见。3D打印肿瘤可以提供一个更逼真的研究环境，用以测试各种类型的抗癌药物，并让研究人员更为直观地看到药效。
欧特克（Autodesk）遗传工程师Andrew Hessel曾提出过一个新的抗癌方法：根据每个人的DNA用3D打印制作个性化溶瘤病毒，注入人体对癌细胞进行精确打击。据了解，Hessel已成功制作了第一个3D打印病毒。
2015年，一家由美国和以色列合办的工作室Milestone研发了一款3D打印口腔癌检测套件，它的核心设备是用于定位癌变病灶的照明装置。医生只需将装置插入患者口腔，即可检查出异常部位，这大大提高了口腔癌的早期确诊率。
去年，加拿大安大略理工大学的研究人员使用3D打印技术取代了大部分狗的癌症颅骨，帮助狗摆脱癌症。一只9岁的腊肠犬Patches在接受3D打印的钛颅骨帽后，成功摆脱了脑肿瘤。
可以预测，如果这项技术能够应用到人类身上，那么治愈癌症也将不会太遥远。
来源：医药观澜
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恶性黑色素瘤（粉红色）是最可怕的人类肿瘤之一，其扩散速度非常快，几乎可以入侵任何器官，包括本图中的肺。在这些图像中，色彩并不是细胞真正的天然颜色。插图：DR. CECIL H. FOX，SCIENCE SOURCE
撰文：STACEY COLINO
2019年2月，Molly Cassidy在准备亚利桑那州律师资格考试时，突然感到耳朵一阵剧烈疼痛。疼痛最终扩散到她的下巴，她发现舌头下面有个肿块。“几个医生告诉我，疼痛与压力有关，我正在准备律师资格考试，同时还要照顾10个月大的儿子，” Cassidy回忆说。她同时还是教育学博士。在进一步接受医疗护理后，她发现自己患有一种恶性头颈癌，需要强化治疗。
医生切除了她的部分舌头和35个淋巴结后，Cassidy进行了35次放疗，同时还进行了3个周期的化疗。完成治疗10天后，Cassidy发现锁骨上有一个弹珠样的肿块。癌症复发了，而且已经扩散到她的颈部和肺部。“那时候，我真的是别无选择，因为其他的治疗方法都不起作用，” Cassidy说，她今年38岁，住在图森市。“2019年夏天，医生告知我癌症非常严重，最好安排好后事。我甚至计划好了自己的葬礼。”
当医生切除她锁骨上的肿瘤时告诉她，她或许有资格加入亚利桑那大学癌症中心的临床试验，测试一种mRNA疫苗——与辉瑞和摩德纳的新冠疫苗非常相似的技术，同时结合一种免疫治疗药物治疗结直肠癌和头颈癌。新冠疫苗具有预防作用，而针对癌症的mRNA疫苗则具有治疗效果，Cassidy欣然接受了参与的机会。“我占据了天时地利，因此参加了这项临床试验，”她说。
当人们第一次听说辉瑞-BioNTec和摩德纳新冠疫苗时，其背后的mRNA技术听起来就像科幻小说里的东西。然而，尽管mRNA方法看起来具有革命性，但早在人们听说新冠病毒之前，研究人员就已经在开发mRNA疫苗对抗癌症、多发性硬化症等自身免疫性疾病，以及防止呼吸道合胞病毒等其他传染性疾病。“这并不是新创意：新冠病毒表明mRNA疫苗能成为一种安全有效的技术，为数以百万计的人治疗疾病，” 麻省理工学院纳米疗法和生物材料领域的领导者、科赫综合癌症研究所的成员Daniel Anderson表示。
目前，第一阶段和第二阶段临床试验正在招募参与者或评估治疗性mRNA疫苗治疗各种癌症的有效性、耐受性和安全性。这些癌症包括黑素瘤、非小细胞肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。
“这项技术的美妙之处在于，可以用于治疗癌症类型未知的人——无论是乳腺癌还是肺癌，只要能识别其突变就可以，”休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的内科医生、胃肠肿瘤学助理教授Van Morris说，他正在领导一项二期临床试验，探索II期或III期结直肠癌患者使用个性化mRNA疫苗的效果。“其中一件令人兴奋的事情是，基于特定癌症及其潜在生物学的技术具有很强的适应性。”
在27周的疗程中，Cassidy注射了9剂个性化mRNA疫苗，以及静脉注射一种名为Pembrolizumab的免疫治疗药物。她的医生是亚利桑那大学癌症中心的副主任Julie E. Bauman，起初是每周诊断一次，后来每三周诊断一次；她还定期做了CT扫描。每次注射后，Cassidy就会发烧，感到疲倦和身体疼痛，并持续24小时。“我的免疫系统真的调动起来了，这正是我们想要的，这样就能对抗癌症了，”她解释说。
到2020年10月治疗结束时，Cassidy的CT扫描结果表明，没有证据证明她体内有癌症。
疫苗中的信使
从基本层面上讲，“我们试图用抗癌mRNA疫苗帮助人体免疫系统找到肿瘤，进而让免疫系统攻击肿瘤，基本上就是一种生物软件，”休斯顿卫理公会医院RNA治疗中心的内科医生、医疗总监John Cooke解释说。“现在我们正在研发，针对目前没有很好解决方案或可能转移的癌症的疫苗。”
一些针对癌症的mRNA疫苗采用了现成的方法：这些现成的疫苗旨在寻找出现在某些癌症肿瘤表面的靶蛋白。目前科学家还在猜测其效果如何，但一些专家对此表示担忧。“问题是：靶蛋白是什么？” David Braun说，他是丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院的肿瘤学者，专门研究免疫疗法。毕竟，癌症不像冠状病毒的纤突蛋白那样有通用的靶蛋白，而且不同患者的癌细胞DNA突变也不同。
这就是个性化mRNA癌症疫苗的切入点——专家说，这可能更有前景。个性化方法是从病人的肿瘤中提取组织样本，然后分析其DNA，识别将癌细胞与正常、健康细胞区分开来的突变，Bauman解释说，他还是亚利桑那大学医学院血液学/肿瘤学主任。计算机将两个DNA样本进行比较，进而确定肿瘤中独特的突变，然后把结果用于设计将进入疫苗的mRNA分子。这通常需要4到8周的时间——“这真的是技术杰作，” 美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心细胞免疫学部的主任Robert a . Seder说。
将mRNA疫苗注射到患者体内后，mRNA会让患者的细胞产生与肿瘤特定突变相关的蛋白质。Morris解释说，mRNA生成的肿瘤蛋白片段随后会被患者的免疫系统识别。基本上，mRNA的指令能够训练免疫系统的T细胞（帮助我们对抗病毒的白细胞）识别多达20个癌细胞突变，并只攻击它们。免疫系统会搜索全身，寻找类似的肿瘤细胞并进行摧毁。
“癌症所做的事情之一是发出信号，停止免疫系统正常工作，这样癌症就不会被发现，” Anderson解释说。“mRNA疫苗的目标是提醒免疫系统，帮助免疫系统做好准备，追踪肿瘤细胞的特征并攻击它们。”
“个性化癌症疫苗唤醒了识别异常细胞的特殊杀伤性T细胞，并激发它们杀死癌细胞，” Bauman说。“就是利用我们自己的免疫系统作为消灭癌症的军队。”
“这是个性化医疗的缩影，”Morris说。“这是一种高度个性化、高度特异性的治疗方法，不是一种放之四海而皆准的治疗方法。”
未来的挑战
尽管人们对这类癌症治疗充满热情和希望，但需要注意的是：“现在还处于早期阶段，可能不像新冠疫苗那样立即取得成功，”Seder说。首先，mRNA癌症疫苗不会以创纪录的速度问世，不会像新冠疫苗那样获得紧急使用授权，癌症疫苗需要多年的测试和临床试验。
新冠mRNA疫苗与癌症mRNA疫苗开发时间不同的一个原因在于治疗目标。目前的mRNA疫苗旨在预防新冠病毒：新冠疫苗通过提前提供冠状病毒独特的刺突蛋白保护人们免受病毒的伤害，当人们遇到病毒时，他们的免疫系统就可以进行抵御。相比之下，癌症mRNA疫苗是一种疗法：给患者注射癌症疫苗，让其免疫系统寻找并摧毁现有的肿瘤细胞。
mRNA疫苗的另一个挑战是，如何构建一种纳米颗粒，有效地将mRNA转移到所需的地方。“如果mRNA不受保护，就不会进入细胞，当你将其放入体内时，它就会迅速分解，” Anderson解释说。“我们可以保护它，将其放入类脂纳米颗粒中，然后再送入细胞内。”通过这种方式，纳米颗粒可以逃避人体的清除机制，进入正确的细胞。（目前，脂基纳米颗粒是临床试验中用于治疗癌症的mRNA疫苗最常用的运载系统。）
然而，即使有了最佳的运载系统，mRNA疫苗也不可能是治疗所有癌症的万灵药。不过，它们是治疗晚期或无法治愈的癌症的另一种有希望的工具。研究人员正在探索mRNA疫苗是否可以与其他基于免疫的疗法结合，比如检查点抑制剂（松开免疫系统的“自然刹车”，使T细胞能够识别和攻击肿瘤）或过继T细胞治疗（从病人的血液或肿瘤中提取T细胞，在实验室中刺激其生长，然后再注入病人体内，帮助人体识别并摧毁肿瘤细胞）。
在这一点上，目前鲜有关于在人类身上使用mRNA癌症疫苗的试验研究发表，但仍有一些乐观的迹象。在一项使用mRNA疫苗和免疫检查点抑制剂治疗头颈癌或结直肠癌的研究的一期试验中，Bauman和同事们发现了显著的差异： 在10例头颈癌患者中，5例接受联合治疗的患者肿瘤减小，2例治疗后没有发现癌症；相比之下，17例结直肠癌患者对联合治疗无效。
“对于结直肠癌，免疫系统不会有太多活动——癌细胞更善于隐藏，” Bauman解释说。“在某些情况下，向免疫系统展示癌症是什么样子可能还不够。”T细胞需要到达癌症并消灭它。这种情况并没有发生在结肠直肠癌患者身上。
一丝希望
与此同时，动物研究提供了一些有希望的发现。在2018年发表在《分子治疗》杂志上的一项研究中，研究人员构建了一种mRNA疫苗，将其与单克隆抗体（一种在实验室制造的合成抗体）结合，以增强治疗三阴性乳腺癌的抗肿瘤益处。三阴性乳腺癌具有很强的侵袭性，转移率很高，预后差。他们发现，与那些只注射疫苗或单克隆抗体的小鼠相比，接受联合治疗的小鼠具有显著增强的抗肿瘤免疫反应。2019年发表在《ACS Nano》杂志上的一项研究发现，当给患有淋巴瘤（淋巴系统癌）的老鼠注射一种mRNA疫苗和检查点抑制剂药物后，其肿瘤生长显著减慢，其中40%老鼠的肿瘤完全消退。
如果mRNA疫苗最终被证明有效，医生和研究人员希望最终能开发出疫苗治疗某些癌症，防止复发，甚至预防某些有癌症遗传倾向的人患癌症。“我认为这将成为肿瘤学家治疗癌症患者的另一个办法，” Cooke说。“如果预防性的癌症疫苗被证明有效，癌症就有可能成为一种可预防的疾病。”
与此同时，Molly Cassidy已经是mRNA疫苗治疗侵袭性癌症的坚定信徒。最近这些日子，她感觉很好，和三岁的儿子、丈夫以及继子们在一起，享受全职妈妈的生活。“医生不会说我已经痊愈了，但她对我现在的状况很满意，” Cassidy说。“这次治疗救了我的命，我非常感激我的医生们。”
一些专家说，可以想象，我们可以看到一种用于治疗癌症的mRNA疫苗在未来五年内获得美国食品和药物管理局的批准。 “如果我们能利用免疫系统的能力，精确地清除像癌症这样的外来入侵者，那将是令人惊喜的一天，” Bauman说。
（译者：流浪狗）
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